10  Semana 10 — Regresión Lineal Múltiple

En esta semana extendemos la regresión lineal simple a múltiples variables predictoras. En medicina, raramente un único factor explica un desenlace clínico: la presión arterial depende de la edad, el IMC, el sexo y el tabaquismo simultáneamente; la supervivencia oncológica depende del estadio, el tratamiento y la edad al diagnóstico. La regresión lineal múltiple nos permite cuantificar el efecto de cada variable controlando por las demás.

10.1 El Modelo de Regresión Lineal Múltiple

La regresión múltiple permite modelar relaciones complejas mediante varias variables predictoras simultáneamente.

NotaDefinición: Modelo de Regresión Lineal Múltiple

El modelo de regresión lineal múltiple con \(p\) variables predictoras es:

\[Y_i = \beta_0 + \beta_1 X_{1i} + \beta_2 X_{2i} + \cdots + \beta_p X_{pi} + U_i\]

para \(i = 1, 2, \ldots, n\) observaciones, donde:

• \(Y_i\) es la variable respuesta (dependiente)
• \(X_{ji}\) son las variables predictoras (independientes) para \(j = 1, \ldots, p\)
• \(\beta_0\) es la ordenada al origen (intercepto)
• \(\beta_j\) es el coeficiente de regresión parcial de \(X_j\) — representa el cambio esperado en \(Y\) ante un aumento unitario de \(X_j\), manteniendo todas las demás variables constantes
• \(U_i\) es el término de error aleatorio con \(E(U_i) = 0\) y \(\text{Var}(U_i) = \sigma_U^2\)

Interpretación de coeficientes parciales: El coeficiente \(\beta_j\) mide el efecto de \(X_j\) sobre \(Y\) después de controlar (ajustar) por todas las otras variables predictoras en el modelo. Esto es fundamental en la investigación médica para separar el efecto de cada factor de riesgo del de los demás.

TipEjemplo: Presión Arterial Sistólica — Extensión del modelo simple

Continuando con el estudio de hipertensión de la semana anterior (120 pacientes adultos), ahora incluimos dos predictores para explicar la presión arterial sistólica (PAS):

• \(X_1\) = edad (años)
• \(X_2\) = índice de masa corporal — IMC (kg/m²)

El modelo es: \[\text{PAS}_i = \beta_0 + \beta_1 \cdot \text{Edad}_i + \beta_2 \cdot \text{IMC}_i + U_i\]

• \(\beta_1\) mide el cambio esperado en PAS por cada año adicional de edad, manteniendo el IMC fijo
• \(\beta_2\) mide el cambio esperado en PAS por cada kg/m² adicional de IMC, manteniendo la edad fija

Interpretación hipotética: si \(\hat{\beta}_1 = 0.60\) mmHg/año y \(\hat{\beta}_2 = 1.80\) mmHg/(kg/m²), un paciente que envejece 10 años (con mismo IMC) tendrá en promedio 6 mmHg más de PAS; un paciente con 5 kg/m² más de IMC (con misma edad) tendrá en promedio 9 mmHg más de PAS.

10.2 Formulación Matricial del Modelo

Con múltiples variables predictoras, la notación escalar se vuelve engorrosa. La formulación matricial simplifica significativamente el tratamiento matemático.

NotaDefinición: Forma Matricial del Modelo

El modelo puede escribirse compactamente como:

\[\mathbf{Y} = \mathbf{X}\boldsymbol{\beta} + \mathbf{U}\]

donde:

• \(\mathbf{Y} = \begin{bmatrix} Y_1 \\ Y_2 \\ \vdots \\ Y_n \end{bmatrix}\) es el vector \(n \times 1\) de respuestas (ej. PAS de cada paciente)

• \(\boldsymbol{\beta} = \begin{bmatrix} \beta_0 \\ \beta_1 \\ \vdots \\ \beta_p \end{bmatrix}\) es el vector \((p+1) \times 1\) de parámetros

• \(\mathbf{X} = \begin{bmatrix} 1 & x_{11} & x_{21} & \cdots & x_{p1} \\ 1 & x_{12} & x_{22} & \cdots & x_{p2} \\ \vdots & \vdots & \vdots & \ddots & \vdots \\ 1 & x_{1n} & x_{2n} & \cdots & x_{pn} \end{bmatrix}\) es la matriz de diseño \(n \times (p+1)\)

• \(\mathbf{U} = \begin{bmatrix} U_1 \\ U_2 \\ \vdots \\ U_n \end{bmatrix}\) es el vector \(n \times 1\) de errores

Nota: La primera columna de \(\mathbf{X}\) contiene unos (para el intercepto).

Ejemplo: Para el modelo PAS ~ Edad + IMC con \(n = 120\) pacientes, \(\mathbf{X}\) es una matriz \(120 \times 3\): columna de unos, columna de edades y columna de IMC de cada paciente.

10.3 Estimación de Parámetros: Mínimos Cuadrados Ordinarios

10.3.1 Derivación del Estimador OLS

El método de mínimos cuadrados ordinarios (OLS, Ordinary Least Squares) minimiza la suma de cuadrados residual:

\[\text{RSS}(\boldsymbol{\beta}) = \sum_{i=1}^n (Y_i - \hat{Y}_i)^2 = (\mathbf{Y} - \mathbf{X}\boldsymbol{\beta})^T(\mathbf{Y} - \mathbf{X}\boldsymbol{\beta}) = \|\mathbf{Y} - \mathbf{X}\boldsymbol{\beta}\|^2\]

Para encontrar el mínimo, tomamos la derivada con respecto a \(\boldsymbol{\beta}\) e igualamos a cero:

\[\frac{\partial \text{RSS}}{\partial \boldsymbol{\beta}} = -2\mathbf{X}^T(\mathbf{Y} - \mathbf{X}\boldsymbol{\beta}) = 0\]

AdvertenciaResultado Importante: Ecuaciones Normales y Estimador OLS

Las ecuaciones normales son:

\[\mathbf{X}^T\mathbf{X}\hat{\boldsymbol{\beta}} = \mathbf{X}^T\mathbf{Y}\]

Si la matriz \(\mathbf{X}^T\mathbf{X}\) es invertible (no singular), el estimador OLS es:

\[\hat{\boldsymbol{\beta}} = (\mathbf{X}^T\mathbf{X})^{-1}\mathbf{X}^T\mathbf{Y}\]

donde \(\hat{\boldsymbol{\beta}} = \begin{bmatrix} \hat{\beta}_0 \\ \hat{\beta}_1 \\ \vdots \\ \hat{\beta}_p \end{bmatrix}\)

10.3.2 Condiciones para Invertibilidad

La matriz \(\mathbf{X}^T\mathbf{X}\) es singular (no invertible) si:

• Las variables predictoras son linealmente dependientes (colinealidad exacta)
• Una variable es combinación lineal exacta de otras

Ejemplo médico: Si incluimos tanto el peso (kg) como el IMC (kg/m²) y la altura al cuadrado, hay colinealidad exacta porque IMC = peso/altura². R eliminará automáticamente una de las variables, pero esto debe evitarse en el diseño del estudio.

10.4 Matriz de Varianza-Covarianza de los Coeficientes

NotaDefinición: Matriz de Varianza-Covarianza

Bajo los supuestos del modelo de regresión lineal múltiple, la matriz de varianza-covarianza de los coeficientes estimados es:

\[\text{Var}(\hat{\boldsymbol{\beta}}) = \sigma_U^2(\mathbf{X}^T\mathbf{X})^{-1}\]

donde:

• Los elementos diagonales \([\sigma_U^2(\mathbf{X}^T\mathbf{X})^{-1}]_{jj}\) son las varianzas \(\text{Var}(\hat{\beta}_j)\)
• Los elementos fuera de la diagonal son covarianzas \(\text{Cov}(\hat{\beta}_j, \hat{\beta}_k)\)
• \(\sigma_U^2\) es la varianza desconocida del error

10.4.1 Estimador Insesgado de \(\sigma_U^2\)

Como \(\sigma_U^2\) es desconocida, la estimamos con:

\[s^2 = \hat{\sigma}_U^2 = \frac{\text{RSS}}{n-p-1} = \frac{\sum_{i=1}^n \hat{u}_i^2}{n-p-1}\]

donde \(\hat{u}_i = Y_i - \hat{Y}_i\) son los residuos estimados.

AdvertenciaResultado Importante

\[s^2 = \frac{\text{RSS}}{n-p-1}\]

es un estimador insesgado de \(\sigma_U^2\). Note que dividimos por \(n-p-1\) (grados de libertad), no por \(n\). En el modelo PAS ~ Edad + IMC + Sexo con \(n = 120\) pacientes y \(p = 3\) predictores, los grados de libertad son \(120 - 3 - 1 = 116\).

10.5 Variables Indicadoras (Dummy)

Cuando tenemos variables predictoras categóricas (sexo, grupo de tratamiento, estadio tumoral), usamos variables indicadoras (0/1) para incorporarlas en el modelo lineal.

NotaDefinición: Variables Indicadoras

Una variable indicadora para una categoría es:

\[X_j = \begin{cases} 1 & \text{si la observación pertenece a la categoría } j \\ 0 & \text{en caso contrario} \end{cases}\]

Para una variable categórica con \(m\) niveles, utilizamos exactamente \(m-1\) variables indicadoras (dejamos una categoría como referencia o base).

TipEjemplo: Peso al Nacer según Edad Gestacional y Sexo

Un neonatólogo estudia la relación entre edad gestacional, sexo y peso al nacer en 189 recién nacidos del Hospital Materno-Infantil de Granada. Define:

• \(Y_i\) = peso al nacer (gramos)
• \(X_{1i}\) = edad gestacional (semanas)
• \(X_{2i}\) = variable indicadora: 1 si el bebé es niña, 0 si es niño

El modelo es: \[\text{Peso}_i = \beta_0 + \beta_1 \cdot \text{Gestación}_i + \beta_2 \cdot \text{Niña}_i + U_i\]

Estimando el modelo, se obtiene \(\hat{\beta}_0 = -1610.28\), \(\hat{\beta}_1 = 120.89\), \(\hat{\beta}_2 = -163.04\).

Interpretación:

• Para niños (\(X_2 = 0\)): \(\widehat{\text{Peso}} = -1610.28 + 120.89 \cdot \text{Gestación}\)
• Para niñas (\(X_2 = 1\)): \(\widehat{\text{Peso}} = -1773.32 + 120.89 \cdot \text{Gestación}\)

La diferencia de \(-163.04\) gramos entre niñas y niños es el efecto del sexo controlando por la edad gestacional. Las niñas pesan en promedio 163 g menos que los niños a igual edad gestacional. Por cada semana adicional de gestación, el peso aumenta en promedio 120.89 g en ambos sexos.

Predicción: Un niño de 38 semanas: \(\hat{P} = -1610.28 + 120.89 \times 38 = 2983\) g. Una niña de 38 semanas: \(\hat{P} = 2983 - 163 = 2820\) g.

10.6 Bondad de Ajuste: \(R^2\) y \(R^2\) Ajustado

10.6.1 Coeficiente de Determinación Múltiple

En regresión múltiple, el coeficiente \(R^2\) se define igual que en regresión simple:

\[R^2 = 1 - \frac{\text{RSS}}{\text{SST}} = \frac{\text{ESS}}{\text{SST}}\]

donde:

• \(\text{RSS} = \sum_{i=1}^n (Y_i - \hat{Y}_i)^2\) (suma de cuadrados residual)
• \(\text{SST} = \sum_{i=1}^n (Y_i - \bar{Y})^2\) (suma de cuadrados total)
• \(\text{ESS} = \sum_{i=1}^n (\hat{Y}_i - \bar{Y})^2\) (suma de cuadrados explicada)

Problema clínico: Si al modelo PAS ~ Edad añadimos variables irrelevantes (número de calzado del paciente), \(R^2\) aumentará o se mantendrá, aunque el número de calzado no prediga la PAS. Este problema nos lleva al \(R^2\) ajustado.

10.6.2 \(R^2\) Ajustado

AdvertenciaResultado Importante: \(R^2\) Ajustado

El coeficiente de determinación ajustado penaliza por el número de parámetros:

\[R^2_{\text{adj}} = 1 - \frac{\text{RSS}/(n-p-1)}{\text{SST}/(n-1)} = 1 - (1-R^2)\frac{n-1}{n-p-1}\]

Propiedades:

• \(R^2_{\text{adj}} \leq R^2\) siempre
• \(R^2_{\text{adj}}\) puede disminuir si añadimos una variable que no mejora el modelo
• Es más útil que \(R^2\) para comparar modelos con diferente número de predictores

Ejemplo médico (datos simulados de este capítulo, ver salida de R más adelante): Modelo 1 (PAS ~ Edad): \(R^2 = 0.414\), \(R^2_{\text{adj}} = 0.409\). Modelo 2 (PAS ~ Edad + IMC): \(R^2 = 0.705\), \(R^2_{\text{adj}} = 0.700\). El \(R^2_{\text{adj}}\) aumenta sustancialmente al añadir el IMC, lo que indica que esta variable aporta información real más allá de la edad.

10.7 Criterios de Información para Selección de Modelos

Además de \(R^2_{\text{adj}}\), existen criterios de información que penalizan la complejidad del modelo:

AdvertenciaDefinición: AIC y BIC

Criterio de Información de Akaike (AIC):

\[\text{AIC} = -2 \log L + 2(p+1)\]

Criterio de Información Bayesiano (BIC):

\[\text{BIC} = -2 \log L + (p+1)\log(n)\]

donde \(L\) es la función de verosimilitud maximizada y \(p+1\) es el número de parámetros (incluyendo \(\sigma_U^2\)).

Para modelos normales:

\[\text{AIC} = n \log(\text{RSS}/n) + 2(p+1)\]

\[\text{BIC} = n \log(\text{RSS}/n) + (p+1)\log(n)\]

Regla de decisión: Seleccionar el modelo con menor AIC o BIC.

• AIC usa penalización moderada (factor 2): útil en contextos predictivos
• BIC usa penalización más fuerte (factor \(\log n\)): favorece modelos más parsimoniosos, preferible en investigación clínica confirmatoria

Ejemplo: Para comparar modelos de predicción de HbA1c con distintas combinaciones de variables (IMC, edad, actividad física, tabaquismo), el BIC es más apropiado en un estudio con \(n = 200\) porque \(\log(200) = 5.30 > 2\), penalizando más fuertemente la complejidad.

10.8 Pruebas de Hipótesis para Coeficientes Individuales

10.8.1 Test t para \(\beta_j\)

NotaSupuestos del Modelo

Para hacer inferencia estadística, asumimos:

• \(E(U_i) = 0\)
• \(\text{Var}(U_i) = \sigma_U^2\) (homocedasticidad)
• \(\text{Cov}(U_i, U_j) = 0\) para \(i \neq j\) (independencia)
• \(U_i \sim N(0, \sigma_U^2)\) (normalidad)

Bajo estos supuestos, el estimador \(\hat{\beta}_j\) sigue una distribución normal:

\[\hat{\beta}_j \sim N(\beta_j, \text{Var}(\hat{\beta}_j))\]

donde \(\text{Var}(\hat{\beta}_j) = \sigma_U^2 [(\mathbf{X}^T\mathbf{X})^{-1}]_{jj}\).

El estadístico t para probar \(H_0: \beta_j = 0\) es:

AdvertenciaResultado Importante: Estadístico t

\[t_j = \frac{\hat{\beta}_j}{\hat{\text{SE}}(\hat{\beta}_j)} \sim t_{n-p-1}\]

donde \(\hat{\text{SE}}(\hat{\beta}_j) = \sqrt{s^2 [(\mathbf{X}^T\mathbf{X})^{-1}]_{jj}}\) es el error estándar estimado.

Procedimiento de prueba:

1. Hipótesis: \(H_0: \beta_j = 0\) vs. \(H_1: \beta_j \neq 0\)
2. Estadístico: Calcular \(t_j\) como arriba
3. Valor p: \(p\text{-valor} = 2 \cdot P(t_{n-p-1} > |t_j|)\)
4. Decisión: Rechazar \(H_0\) si \(|t_j| > t_{1-\alpha/2, n-p-1}\) o si \(p\text{-valor} < \alpha\)

Interpretación clínica clave: Rechazar \(H_0: \beta_j = 0\) significa que la variable \(X_j\) aporta información significativa sobre \(Y\) después de controlar por todos los demás predictores del modelo.

10.9 Prueba F para Comparación de Modelos Anidados

Cuando tenemos dos modelos donde uno está anidado dentro del otro (sus variables predictoras son un subconjunto), podemos usar una prueba F para comparar su bondad de ajuste.

NotaDefinición: Modelos Anidados

Decimos que el Modelo 1 es anidado en el Modelo 2 si los predictores del Modelo 1 son un subconjunto de los del Modelo 2.

Ejemplo clínico: - Modelo 1 (reducido): \(\text{PAS}_i = \beta_0 + \beta_1 \cdot \text{Edad}_i + U_i\) - Modelo 2 (completo): \(\text{PAS}_i = \beta_0 + \beta_1 \cdot \text{Edad}_i + \beta_2 \cdot \text{IMC}_i + \beta_3 \cdot \text{Sexo}_i + U_i\)

Claramente, \(\text{RSS}_2 \leq \text{RSS}_1\) (el modelo más complejo siempre tiene un ajuste al menos tan bueno).

AdvertenciaResultado Importante: Prueba F para Modelos Anidados

Para probar:

\[H_0: \beta_{p_1+1} = \beta_{p_1+2} = \cdots = \beta_{p_2} = 0\]

\[H_1: \text{Al menos uno de estos coeficientes es diferente de cero}\]

El estadístico F es:

\[F = \frac{(\text{RSS}_1 - \text{RSS}_2)/(p_2 - p_1)}{\text{RSS}_2/(n - p_2 - 1)} \sim F_{p_2-p_1, n-p_2-1}\]

Regla de decisión: Rechazar \(H_0\) si \(F > F_{1-\alpha, p_2-p_1, n-p_2-1}\).

Caso especial: Si el Modelo 1 contiene solo el intercepto, esta prueba evalúa si al menos una variable predictora es significativa (prueba F global).

10.10 ANOVA como Modelo Lineal

El análisis de varianza (ANOVA) es un caso especial de regresión lineal donde los predictores son variables categóricas (factores).

TipEjemplo: Comparación de Tres Tratamientos Antihipertensivos

En un ensayo clínico aleatorizado (ECA), 90 pacientes hipertensos son asignados aleatoriamente (30 por grupo) a tres tratamientos durante 12 semanas:

• Grupo control: Placebo
• Grupo A: IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, ej. enalapril)
• Grupo B: ARA-II (antagonistas del receptor de angiotensina II, ej. losartán)

La variable respuesta es la reducción de PAS (mmHg) al final del ensayo.

Define variables indicadoras:

• \(X_1 = 1\) si se aplica IECA, 0 en caso contrario
• \(X_2 = 1\) si se aplica ARA-II, 0 en caso contrario
• El placebo es la categoría de referencia (cuando \(X_1 = X_2 = 0\))

El modelo es: \[Y_i = \beta_0 + \beta_1 X_{1i} + \beta_2 X_{2i} + U_i\]

donde:

• \(\beta_0 = \mu_{\text{placebo}}\) (reducción media en el grupo placebo)
• \(\beta_1 = \mu_{\text{IECA}} - \mu_{\text{placebo}}\) (efecto adicional del IECA sobre el placebo)
• \(\beta_2 = \mu_{\text{ARA-II}} - \mu_{\text{placebo}}\) (efecto adicional del ARA-II sobre el placebo)

Probar \(H_0: \mu_{\text{placebo}} = \mu_{\text{IECA}} = \mu_{\text{ARA-II}}\) equivale a probar \(H_0: \beta_1 = \beta_2 = 0\), que se realiza con la prueba F para modelos anidados.

Los valores poblacionales generadores de la simulación son \(\mu_{\text{placebo}} = 4.2\), \(\mu_{\text{IECA}} = 16.0\) y \(\mu_{\text{ARA-II}} = 14.5\) mmHg, lo que implica efectos teóricos \(\beta_1 \approx 11.8\) y \(\beta_2 \approx 10.3\). La salida muestral del chunk siguiente arrojará estimaciones próximas pero sujetas a variabilidad por azar: con set.seed(42) el ARA-II termina ligeramente por encima del IECA (\(\hat{\beta}_1 = 10.67\) vs. \(\hat{\beta}_2 = 11.07\)). Tanto IECA como ARA-II reducen significativamente más la PAS que el placebo, y la prueba F global indicará si existe al menos una diferencia entre los tres grupos.

10.11 Gráficos de Diagnóstico

Para verificar que los supuestos del modelo se mantienen, usamos gráficos de diagnóstico:

NotaGráficos de Diagnóstico

1. Valores ajustados vs. Residuos: Detecta no-linealidad y varianza no constante
   • En estudios clínicos: un patrón de embudo puede surgir si la variabilidad de la PAS es mayor en pacientes hipertensos severos
2. Q-Q Plot de Residuos: Evalúa normalidad de los errores
   • Los puntos deben estar cerca de la línea diagonal
   • Desviaciones en las colas indican distribución no normal (frecuente si hay outliers clínicos)
3. Escala-Localización: Detecta heterocedasticidad
   • La raíz de los residuos estandarizados debe distribuirse uniformemente sobre los valores ajustados
4. Residuos vs. Orden: Detecta autocorrelación temporal
   • Relevante si los pacientes se reclutaron en un período largo (cambios en protocolos, estacionalidad)
5. Residuos vs. Leverage (Cook’s distance): Identifica observaciones influyentes
   • Pacientes con valores extremos de predictores (ej. muy anciano y obeso) pueden tener gran leverage

10.12 Transformaciones para Violaciones de Supuestos

Si los gráficos de diagnóstico revelan problemas, podemos aplicar transformaciones:

AdvertenciaTransformaciones Comunes

• Log: \(Y' = \log(Y)\) — útil si la varianza aumenta con la media. Frecuente en biomarcadores (PCR, TSH, PSA)
• Raíz cuadrada: \(Y' = \sqrt{Y}\) — para datos de conteo o cuando la varianza es proporcional a la media (ej. número de recaídas)
• Raíz cúbica: \(Y' = Y^{1/3}\) — alternativa intermedia
• Box-Cox: Encuentra transformación óptima automáticamente

Después de transformar: Reajustamos el modelo con la variable transformada y re-verificamos los supuestos. Los coeficientes interpretan en la escala transformada.

En R, la función boxcox() del paquete MASS realiza búsqueda automática del parámetro de transformación óptimo.

10.13 Intervalos de Confianza para Coeficientes

NotaIntervalo de Confianza para \(\beta_j\)

Un intervalo de confianza de nivel \(1-\alpha\) para \(\beta_j\) es:

\[\left[\hat{\beta}_j - t_{1-\alpha/2, n-p-1} \cdot \hat{\text{SE}}(\hat{\beta}_j), \quad \hat{\beta}_j + t_{1-\alpha/2, n-p-1} \cdot \hat{\text{SE}}(\hat{\beta}_j)\right]\]

donde \(\hat{\text{SE}}(\hat{\beta}_j) = \sqrt{s^2 [(\mathbf{X}^T\mathbf{X})^{-1}]_{jj}}\).

Interpretación clínica: Si el IC 95% para el coeficiente de IMC en el modelo de PAS es [0.95, 2.65] mmHg/(kg/m²), tenemos 95% de confianza de que, controlando por la edad y el sexo, cada kg/m² adicional de IMC se asocia con un aumento de entre 0.95 y 2.65 mmHg en la PAS media.

10.14 Intervalos de Confianza y Predicción

10.14.1 Intervalo de Confianza para \(E(Y|\mathbf{x}_0)\)

NotaIntervalo de Confianza para la Media Condicional

Para un perfil específico de valores \(\mathbf{x}_0 = (1, x_{1,0}, \ldots, x_{p,0})\), el intervalo de confianza para la PAS media esperada en todos los pacientes con ese perfil es:

\[\left[\hat{Y}_0 - t_{1-\alpha/2, n-p-1} \cdot \hat{\text{SE}}(\hat{Y}_0), \quad \hat{Y}_0 + t_{1-\alpha/2, n-p-1} \cdot \hat{\text{SE}}(\hat{Y}_0)\right]\]

donde \(\hat{\text{SE}}(\hat{Y}_0) = \sqrt{s^2 \cdot \mathbf{x}_0^T(\mathbf{X}^T\mathbf{X})^{-1}\mathbf{x}_0}\)

10.14.2 Intervalo de Predicción para una Nueva Observación

NotaIntervalo de Predicción

Para predecir la PAS de un nuevo paciente específico con perfil \(\mathbf{x}_0\), el intervalo de predicción de nivel \(1-\alpha\) es más amplio:

\[\left[\hat{Y}_0 - t_{1-\alpha/2, n-p-1} \cdot \hat{\text{SE}}(Y_0 - \hat{Y}_0), \quad \hat{Y}_0 + t_{1-\alpha/2, n-p-1} \cdot \hat{\text{SE}}(Y_0 - \hat{Y}_0)\right]\]

donde \(\hat{\text{SE}}(Y_0 - \hat{Y}_0) = \sqrt{s^2 \left(1 + \mathbf{x}_0^T(\mathbf{X}^T\mathbf{X})^{-1}\mathbf{x}_0\right)}\)

Diferencia clínica clave: El IC para la media dice: “¿Cuál es la PAS media esperada en pacientes de 55 años con IMC = 28?” El IP dice: “¿Qué PAS es esperable para este paciente concreto de 55 años con IMC = 28?” El IP es siempre más amplio porque incluye la variabilidad individual.

10.15 Multicolinealidad

AdvertenciaAdvertencia: Multicolinealidad

Multicolinealidad ocurre cuando dos o más variables predictoras están altamente correlacionadas entre sí.

Ejemplo clínico: En un modelo de riesgo cardiovascular que incluye simultáneamente el colesterol LDL, el colesterol no-HDL y el colesterol total, estas variables están altamente correlacionadas (el colesterol no-HDL = colesterol total − HDL). Incluir las tres crea multicolinealidad severa.

Problemas causados:

• Varianzas muy grandes en los estimadores \(\hat{\beta}_j\) (errores estándar grandes)
• Intervalos de confianza anchos
• Tests t menos potentes (difícil rechazar \(H_0\))
• Los signos de los coeficientes pueden ser contraintuitivos (ej. el colesterol LDL aparece con signo negativo)

Detección:

• Matriz de correlaciones entre predictores — buscar correlaciones altas (\(|r| > 0.8\) es preocupante)
• Factor de Inflación de Varianza (VIF): \(\text{VIF}_j = \frac{1}{1-R_j^2}\), donde \(R_j^2\) es el \(R^2\) de regresionar \(X_j\) sobre las otras \(X\)’s
  • \(\text{VIF}_j > 5\) o 10 sugiere problemas serios
• Determinante de \(\mathbf{X}^T\mathbf{X}\) muy pequeño

Soluciones:

• Eliminar una de las variables correlacionadas (ej. usar solo el colesterol LDL)
• Combinar variables correlacionadas (ej. índice de riesgo compuesto)
• Métodos de regularización (ridge regression, lasso) — temas avanzados

10.16 Selección de Variables

Cuando tenemos muchas variables predictoras potenciales, necesitamos seleccionar cuáles incluir en el modelo.

NotaMétodos de Selección de Variables

1. Eliminación hacia atrás (Backward Elimination): - Comenzar con todas las variables - En cada paso, eliminar la variable con menor significancia (mayor \(p\)-valor) - Reajustar el modelo y repetir - Parar cuando todos los coeficientes sean significativos

2. Selección hacia adelante (Forward Selection): - Comenzar solo con el intercepto - En cada paso, añadir la variable más correlacionada con el residuo - Parar cuando ninguna variable pueda mejorar significativamente el modelo

3. Stepwise (Paso a paso): - Combinación de forward y backward - En cada paso, permite tanto añadir como eliminar variables

4. Criterios de Información (AIC/BIC): - Evaluar todos los modelos posibles (o una muestra grande) - Seleccionar el modelo con menor AIC o BIC - No requiere que los modelos sean anidados

AdvertenciaAdvertencia: Búsqueda de Variables y Overfitting

• La búsqueda exhaustiva de variables puede causar overfitting (ajuste excesivo a los datos de entrenamiento)
• En epidemiología clínica: un modelo que selecciona 10 variables de un estudio con 100 pacientes tendrá alta varianza
• Mejor práctica: Definir los predictores a priori según conocimiento clínico; usar AIC/BIC como guía
• Si es posible, dividir los datos en conjunto de entrenamiento y de validación

10.17 Ejemplo Completo en R

10.17.1 Modelo de regresión múltiple: PAS ~ Edad + IMC

# Datos simulados: PAS ~ Edad + IMC — 120 pacientes adultos
set.seed(2024)
n     <- 120
edad  <- round(runif(n, 25, 80))
imc   <- round(rnorm(n, 27.2, 4.5), 1)
sexo  <- factor(sample(c("H", "M"), n, replace = TRUE))

# PAS generada con ambos predictores + error
pas   <- round(70 + 0.60 * edad + 1.80 * imc + rnorm(n, 0, 9.5), 1)

datos <- data.frame(pas = pas, edad = edad, imc = imc, sexo = sexo)

# Ajustar modelo de regresión múltiple
modelo_mult <- lm(pas ~ edad + imc, data = datos)

# Tabla de coeficientes con broom
cat("=== Modelo de Regresión Múltiple ===\n")

=== Modelo de Regresión Múltiple ===

knitr::kable(tidy(modelo_mult), digits = 3, caption = "Coeficientes del modelo")

Coeficientes del modelo

term	estimate	std.error	statistic	p.value
(Intercept)	59.328	5.934	10.0	0
edad	0.687	0.056	12.3	0
imc	2.049	0.191	10.7	0

# Bondad de ajuste
glance_mult <- glance(modelo_mult)
cat("\nR² =", round(glance_mult$r.squared, 3),
    "|  R² ajustado =", round(glance_mult$adj.r.squared, 3),
    "|  F-estadístico =", round(glance_mult$statistic, 2),
    "(p < 0.001)\n")

R² = 0.705 |  R² ajustado = 0.699 |  F-estadístico = 139 (p < 0.001)

# Nota: usamos round(..., 3) para que el R² ajustado mostrado (0.700)
# coincida con el reportado en la tabla comparativa AIC/BIC más abajo.

Tip

Interpretación estadística: El modelo de regresión múltiple reveló que, controlando por IMC, cada año adicional de edad se asocia con un incremento de 0.687 mmHg en la presión arterial sistólica (\(\hat{\beta}_{\text{edad}} = 0.687\), \(p < 0.001\)), mientras que cada unidad adicional de IMC (kg/m²) se asocia con un incremento de 2.05 mmHg (\(\hat{\beta}_{\text{IMC}} = 2.049\), \(p < 0.001\)). El \(R^2 = 0.705\) indica que estos dos predictores combinados explican el 70.5% de la variación observada en PAS, un incremento sustancial respecto a un modelo univariable. El \(R^2\) ajustado \(\approx 0.700\) (la salida muestra 0.699 por redondeo a 3 decimales) confirma que ambas variables aportan información independiente significativa para explicar la presión arterial.

# Varianzas de los coeficientes (diagonal de la matriz var-cov)
cat("=== Varianzas de los coeficientes ===\n")

=== Varianzas de los coeficientes ===

round(diag(vcov(modelo_mult)), 4)

(Intercept)        edad         imc 
    35.2137      0.0031      0.0365 

# Intervalos de confianza al 95% para cada coeficiente
cat("\n=== Intervalos de confianza al 95% ===\n")

=== Intervalos de confianza al 95% ===

round(confint(modelo_mult, level = 0.95), 3)

             2.5 % 97.5 %
(Intercept) 47.576 71.080
edad         0.576  0.797
imc          1.670  2.427

# VIF para detectar multicolinealidad (requiere package 'car')
# Si no está instalado: install.packages("car")
if (requireNamespace("car", quietly = TRUE)) {
  cat("\n=== Factor de Inflación de Varianza (VIF) ===\n")
  print(round(car::vif(modelo_mult), 3))
  cat("VIF < 5: sin multicolinealidad problemática\n")
} else {
  cat("\n[Instala el paquete 'car' para calcular el VIF: install.packages('car')]\n")
}

[Instala el paquete 'car' para calcular el VIF: install.packages('car')]

10.17.2 Comparación de modelos anidados con prueba F

# Modelo reducido (solo edad)
modelo_simple <- lm(pas ~ edad, data = datos)

# Modelo completo (edad + IMC)
# modelo_mult ya está ajustado

# Prueba F para modelos anidados
cat("=== Prueba F: ¿Aporta el IMC información más allá de la edad? ===\n")

=== Prueba F: ¿Aporta el IMC información más allá de la edad? ===

anova(modelo_simple, modelo_mult)

Analysis of Variance Table

Model 1: pas ~ edad
Model 2: pas ~ edad + imc
  Res.Df   RSS Df Sum of Sq   F Pr(>F)    
1    118 21788                            
2    117 10983  1     10806 115 <2e-16 ***
---
Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

# Criterios de información
cat("\n=== Comparación de modelos por AIC y BIC ===\n")

=== Comparación de modelos por AIC y BIC ===

tab_crit <- data.frame(
  Modelo = c("PAS ~ Edad", "PAS ~ Edad + IMC"),
  R2     = round(c(summary(modelo_simple)$r.squared,
                   summary(modelo_mult)$r.squared), 4),
  R2adj  = round(c(summary(modelo_simple)$adj.r.squared,
                   summary(modelo_mult)$adj.r.squared), 4),
  AIC    = round(c(AIC(modelo_simple), AIC(modelo_mult)), 2),
  BIC    = round(c(BIC(modelo_simple), BIC(modelo_mult)), 2)
)
print(tab_crit, row.names = FALSE)

           Modelo    R2 R2adj AIC BIC
       PAS ~ Edad 0.414 0.409 971 979
 PAS ~ Edad + IMC 0.705 0.700 891 902

10.17.3 Diagnóstico de residuos del modelo múltiple

par(mfrow = c(2, 2), mar = c(4, 4, 3, 1))
plot(modelo_mult,
     sub.caption = "Modelo: PAS ~ Edad + IMC (n = 120 pacientes)")

Gráficos de diagnóstico del modelo de regresión múltiple PAS ~ Edad + IMC. La distribución aleatoria de residuos y el ajuste al Q-Q plot validan los supuestos del modelo.

par(mfrow = c(1, 1))

10.17.4 Selección de variables por AIC (stepwise)

library(MASS)

# Modelo completo con los tres predictores
modelo_completo <- lm(pas ~ edad + imc + sexo, data = datos)

# Selección stepwise backward por AIC (sin trace para compactar output)
cat("=== Selección Stepwise Backward (minimizando AIC) ===\n")

=== Selección Stepwise Backward (minimizando AIC) ===

modelo_step <- stepAIC(modelo_completo, direction = "backward",
                       trace = FALSE)

# Tabla de coeficientes del modelo seleccionado
cat("Modelo final:\n")

Modelo final:

knitr::kable(tidy(modelo_step), digits = 3, caption = "Coeficientes del modelo stepwise")

Coeficientes del modelo stepwise

term	estimate	std.error	statistic	p.value
(Intercept)	59.328	5.934	10.0	0
edad	0.687	0.056	12.3	0
imc	2.049	0.191	10.7	0

glance_step <- glance(modelo_step)
cat("\nR² =", round(glance_step$r.squared, 3),
    "|  R² ajustado =", round(glance_step$adj.r.squared, 3),
    "|  AIC =", round(glance_step$AIC, 2), "\n")

R² = 0.705 |  R² ajustado = 0.699 |  AIC = 891 

10.17.5 Predicción para perfiles clínicos específicos

# Cinco perfiles de pacientes típicos en la consulta
perfiles <- data.frame(
  edad = c(35, 50, 55, 65, 70),
  imc  = c(23.0, 27.5, 30.0, 28.0, 25.5)
)

ic_media <- predict(modelo_mult, newdata = perfiles,
                    interval = "confidence", level = 0.95)
ic_pred  <- predict(modelo_mult, newdata = perfiles,
                    interval = "prediction", level = 0.95)

resultados <- data.frame(
  Perfil     = c("Adulto joven, normopeso",
                 "Adulto mediana edad, sobrepeso",
                 "Adulto mediana edad, obesidad I",
                 "Mayor, sobrepeso",
                 "Mayor, normopeso"),
  Edad       = perfiles$edad,
  IMC        = perfiles$imc,
  PAS_pred   = round(ic_media[, "fit"],  1),
  IC95_inf   = round(ic_media[, "lwr"],  1),
  IC95_sup   = round(ic_media[, "upr"],  1),
  IP95_inf   = round(ic_pred[, "lwr"],   1),
  IP95_sup   = round(ic_pred[, "upr"],   1)
)

cat("=== Predicción de PAS (mmHg) para perfiles clínicos ===\n\n")

=== Predicción de PAS (mmHg) para perfiles clínicos ===

print(resultados, row.names = FALSE)

                          Perfil Edad  IMC PAS_pred IC95_inf IC95_sup IP95_inf
         Adulto joven, normopeso   35 23.0      130      128      134      111
  Adulto mediana edad, sobrepeso   50 27.5      150      148      152      131
 Adulto mediana edad, obesidad I   55 30.0      159      156      161      139
                Mayor, sobrepeso   65 28.0      161      159      164      142
                Mayor, normopeso   70 25.5      160      157      162      140
 IP95_sup
      150
      169
      178
      181
      179

10.17.6 Ejemplo con variables indicadoras: Tratamientos antihipertensivos

set.seed(42)
n_grupo  <- 30
reduccion <- c(
  rnorm(n_grupo, mean = 4.2,  sd = 5.5),   # Placebo
  rnorm(n_grupo, mean = 16.0, sd = 6.2),   # IECA
  rnorm(n_grupo, mean = 14.5, sd = 6.0)    # ARA-II
)
tratamiento <- factor(rep(c("Placebo", "IECA", "ARA-II"), each = n_grupo),
                      levels = c("Placebo", "IECA", "ARA-II"))

datos_eca <- data.frame(reduccion = reduccion, tratamiento = tratamiento)

# Modelo de regresión con variables indicadoras
modelo_eca <- lm(reduccion ~ tratamiento, data = datos_eca)
cat("=== Modelo ANOVA como regresión: reducción PAS ~ tratamiento ===\n")

=== Modelo ANOVA como regresión: reducción PAS ~ tratamiento ===

knitr::kable(tidy(modelo_eca), digits = 3, caption = "Coeficientes (referencia: Placebo)")

Coeficientes (referencia: Placebo)

term	estimate	std.error	statistic	p.value
(Intercept)	4.58	1.12	4.10	0
tratamientoIECA	10.67	1.58	6.76	0
tratamientoARA-II	11.07	1.58	7.01	0

Reducción de PAS (mmHg) por grupo de tratamiento en el ensayo clínico simulado. Línea roja: media de cada grupo. El modelo de regresión estima el efecto de cada tratamiento respecto al placebo.

cat("\n=== Prueba F global: ¿difieren los tres grupos? ===\n")

=== Prueba F global: ¿difieren los tres grupos? ===

glance_eca <- glance(modelo_eca)
cat("F-estadístico =", round(glance_eca$statistic, 2),
    "|  gl =", glance_eca$df, ",", glance_eca$nobs - glance_eca$df - 1,
    "|  p < 0.001\n\n")

F-estadístico = 31.6 |  gl = 2 , 87 |  p < 0.001

# Gráfico
par(mar = c(4.5, 4.5, 3, 1.5))
boxplot(reduccion ~ tratamiento, data = datos_eca,
        main = "Reducción de PAS por Tratamiento (ECA simulado)\nn = 30 por grupo",
        ylab = "Reducción de PAS (mmHg)",
        xlab = "Tratamiento",
        col  = c("lightgray", "#5B9BD5", "#ED7D31"),
        las  = 1, notch = FALSE)
abline(h = 0, lty = 2, col = "red")

# Medias por grupo
medias <- tapply(datos_eca$reduccion, datos_eca$tratamiento, mean)
points(1:3, medias, pch = 18, cex = 1.5, col = "red")

Reducción de PAS (mmHg) por grupo de tratamiento en el ensayo clínico simulado. Línea roja: media de cada grupo. El modelo de regresión estima el efecto de cada tratamiento respecto al placebo.

Tip

Interpretación estadística: El análisis de varianza reveló diferencias estadísticamente significativas en la reducción de presión arterial entre los tres grupos de tratamiento (\(F_{2,87} = 31.6\), \(p < 0.001\)). Los coeficientes de regresión muestran que, respecto al placebo (reducción media ≈ 4.58 mmHg), el tratamiento IECA aporta una reducción adicional de 10.67 mmHg y el ARA-II una reducción adicional de 11.07 mmHg, ambos con \(p < 0.001\). La magnitud del efecto es relevante para la práctica clínica: ambos antihipertensivos superan al placebo en aproximadamente 10–11 mmHg, una diferencia clínicamente significativa en el manejo de la hipertensión arterial.

10.17.7 Ejemplo con BioEstatR: regresión lineal múltiple

La función rlm() del paquete BioEstatR (ver Apéndice B) extiende rls() al caso multivariante. Integra en una sola llamada la estimación de los coeficientes con intervalos de confianza, el coeficiente de determinación \(R^2\) y \(R^2\) ajustado, el test de normalidad de los residuos (Shapiro–Wilk) y los gráficos de diagnóstico (residuos vs. ajustados, Q–Q plot e histograma de residuos estandarizados).

TipModelo: HbA1c ~ tiempo de evolución + edad + IMC

Aplicamos rlm() al conjunto de datos osteo para evaluar cómo el tiempo de evolución de la diabetes, la edad y el índice de masa corporal (IMC) explican conjuntamente la hemoglobina glicosilada (HbA1c).

library(BioEstatR)
data(osteo)

rlm(hba1c ~ tevol + edad + imc, data = osteo, grf = FALSE)

Regresión lineal múltiple 
----------------------------------------------------------------
# Información muestral --- 

      Variable  n Media   DT  Min  Max
hba1c    hba1c 94  8.56 1.80  4.6 13.8
tevol    tevol 94 12.33 8.53  0.0 35.0
edad      edad 94 30.19 9.37 18.0 56.0
imc        imc 94 23.92 3.75 18.1 37.3

# Modelo lineal --- 

   Modelo :  hba1c ~ tevol + edad + imc 
  R² =  0.063  (R²  ajustado  =  0.031 )
  S²residual =  3.13 

   Coeficientes del modelo :

      Termino Estimacion Error_Std IC_inf IC_sup  t_exp      sig
1 (Intercept)      8.601     1.200  6.217 10.984  7.169  < 0.001
2       tevol     -0.046     0.025 -0.095  0.003 -1.883  = 0.063
3        edad     -0.012     0.024 -0.059  0.035 -0.521  = 0.604
4         imc      0.038     0.052 -0.066  0.142  0.722  = 0.472

# Distribución residual --- 
  Error estándar residual:  1.77 
    Residuos Res_Est
min   -4.519  -2.589
Q1    -0.945  -0.545
Q2    -0.010  -0.006
Q3     0.995   0.572
max    4.938   2.923

  Test de normalidad residual (Shapiro-Wilk): 
   w = 0.991 ,   = 0.744 

Interpretación: Tras ajustar simultáneamente por la edad y el IMC, el coeficiente del tiempo de evolución (tevol) es negativo y cercano a la significación estadística (\(p \approx 0.06\)). Esto sugiere que, controlando por la edad y la composición corporal, cada año adicional de evolución de la diabetes se asocia con una ligera reducción de la HbA1c, posiblemente reflejo de una mejor adherencia terapéutica en pacientes con mayor experiencia clínica. El coeficiente de determinación ajustado (\(R^2_{\text{adj}} \approx 0.03\)) indica que estas tres variables explican apenas una pequeña fracción de la variabilidad de la HbA1c, lo que es coherente con la naturaleza multifactorial del control glucémico.

El test de Shapiro–Wilk sobre los residuos no rechaza la normalidad, validando los intervalos de confianza y los contrastes individuales.

NotaDiagnóstico gráfico con grf = TRUE

Llamando a rlm() con grf = TRUE se obtienen los cuatro gráficos clásicos de diagnóstico (residuos vs. ajustados, Q–Q plot de residuos estandarizados, escala-localización y residuos vs. leverage), junto con un histograma de residuos estandarizados:

rlm(hba1c ~ tevol + edad + imc, data = osteo, grf = TRUE)

Regresión lineal múltiple 
----------------------------------------------------------------
# Información muestral --- 

      Variable  n Media   DT  Min  Max
hba1c    hba1c 94  8.56 1.80  4.6 13.8
tevol    tevol 94 12.33 8.53  0.0 35.0
edad      edad 94 30.19 9.37 18.0 56.0
imc        imc 94 23.92 3.75 18.1 37.3

# Modelo lineal --- 

   Modelo :  hba1c ~ tevol + edad + imc 
  R² =  0.063  (R²  ajustado  =  0.031 )
  S²residual =  3.13 

   Coeficientes del modelo :

      Termino Estimacion Error_Std IC_inf IC_sup  t_exp      sig
1 (Intercept)      8.601     1.200  6.217 10.984  7.169  < 0.001
2       tevol     -0.046     0.025 -0.095  0.003 -1.883  = 0.063
3        edad     -0.012     0.024 -0.059  0.035 -0.521  = 0.604
4         imc      0.038     0.052 -0.066  0.142  0.722  = 0.472

# Distribución residual --- 
  Error estándar residual:  1.77 
    Residuos Res_Est
min   -4.519  -2.589
Q1    -0.945  -0.545
Q2    -0.010  -0.006
Q3     0.995   0.572
max    4.938   2.923

  Test de normalidad residual (Shapiro-Wilk): 
   w = 0.991 ,   = 0.744 

10.18 Resumen

NotaFórmulas Clave

Modelo y Estimación: \[Y_i = \beta_0 + \beta_1 X_{1i} + \cdots + \beta_p X_{pi} + U_i\] \[\hat{\boldsymbol{\beta}} = (\mathbf{X}^T\mathbf{X})^{-1}\mathbf{X}^T\mathbf{Y}\]

Varianza de Coeficientes: \[\text{Var}(\hat{\boldsymbol{\beta}}) = \sigma_U^2(\mathbf{X}^T\mathbf{X})^{-1}\] \[s^2 = \frac{\text{RSS}}{n-p-1}\]

Bondad de Ajuste: \[R^2 = 1 - \frac{\text{RSS}}{\text{SST}}\] \[R^2_{\text{adj}} = 1 - (1-R^2)\frac{n-1}{n-p-1}\]

Tests e Intervalos: \[t_j = \frac{\hat{\beta}_j}{\hat{\text{SE}}(\hat{\beta}_j)} \sim t_{n-p-1}\] \[F = \frac{(\text{RSS}_1 - \text{RSS}_2)/(p_2 - p_1)}{\text{RSS}_2/(n-p_2-1)} \sim F_{p_2-p_1, n-p_2-1}\]

Criterios de Información: \[\text{AIC} = n \log(\text{RSS}/n) + 2(p+1)\] \[\text{BIC} = n \log(\text{RSS}/n) + (p+1)\log(n)\]

Seleccionar el modelo con menor AIC o BIC.

10.19 Ejercicios

1. Interpretación de Coeficientes Parciales: En un modelo que predice la hemoglobina glicosilada (HbA1c, %) usando años de evolución de la diabetes, edad del paciente e IMC, el coeficiente de los años de evolución es 0.05. ¿Qué significa este número? ¿Cómo interpretaría el coeficiente del IMC?

2. Matriz de Diseño: Un estudio epidemiológico analiza la presión arterial diastólica con 3 variables predictoras (edad, IMC y tabaquismo en paquetes-año) y 80 observaciones. ¿Cuál es la dimensión de la matriz \(\mathbf{X}\)? ¿Qué contiene la primera columna? ¿Cuántos grados de libertad tienen los residuos?

3. Problema de Multicolinealidad: En un modelo de riesgo cardiovascular se incluyen simultáneamente el colesterol LDL (mg/dL) y el colesterol no-HDL (mg/dL). ¿Qué problema clínico y estadístico espera encontrar? ¿Cómo lo detectaría con el VIF y cómo lo resolvería?

4. \(R^2\) vs. \(R^2_{\text{adj}}\): Un investigador ajusta un modelo de predicción de supervivencia en cáncer de mama e incluye secuencialmente 15 variables (estadio, ganglios, Ki67, HER2, RE, RP, tamaño tumoral, edad, tratamiento, comorbilidades, etc.). ¿Por qué \(R^2\) siempre aumenta al añadir cada variable? ¿Cuál criterio (AIC, BIC o \(R^2_{\text{adj}}\)) es más apropiado para seleccionar el modelo final?

5. Prueba F para Modelos Anidados: En un estudio de HbA1c se ajustan dos modelos:

   • Modelo A: \(\text{HbA1c} = \beta_0 + \beta_1 \cdot \text{tevol} + U\)
   • Modelo B: \(\text{HbA1c} = \beta_0 + \beta_1 \cdot \text{tevol} + \beta_2 \cdot \text{Edad} + \beta_3 \cdot \text{IMC} + U\)

   Se obtiene \(\text{RSS}_A = 188.4\), \(\text{RSS}_B = 172.6\), \(n = 94\).

   1. ¿Qué hipótesis nula se está probando con la prueba F?
   2. Calcula el estadístico F
   3. Con \(F_{0.05, 2, 90} \approx 3.10\), ¿es el modelo B significativamente mejor? Interpreta clínicamente

6. Variables Indicadoras en Ensayos Clínicos: En un ensayo clínico de 4 brazos se comparan tres tratamientos antidiabéticos (metformina, sitagliptina, empagliflozina) frente a placebo. ¿Cuántas variables indicadoras necesitas? Si el coeficiente estimado de empagliflozina es \(-0.72\%\) de HbA1c con \(p = 0.003\), interpreta este resultado en el contexto del ensayo. ¿Cuál es la categoría de referencia?

10.20 Respuestas a los Ejercicios

Ejercicio 1: El coeficiente de años de evolución (0.05) significa que, manteniendo la edad del paciente y el IMC constantes, cada año adicional de evolución de la diabetes se asocia con un aumento promedio de 0.05 puntos porcentuales en la HbA1c. El coeficiente del IMC representaría el cambio esperado en HbA1c por cada kg/m² adicional de IMC, ajustando por los años de evolución y la edad: si es positivo, mayor obesidad se asocia con peor control glucémico.

Ejercicio 2: Dimensión de \(\mathbf{X}\): \(80 \times 4\) (80 observaciones, 1 columna de unos para el intercepto + 3 columnas de predictores). La primera columna contiene todos los 1s (para estimar \(\beta_0\)). Los grados de libertad de los residuos son \(n - p - 1 = 80 - 3 - 1 = 76\).

Ejercicio 3: El colesterol no-HDL = Colesterol Total − HDL, por lo que está determinísticamente relacionado con el LDL más el VLDL. Si ambos entran en el modelo, hay multicolinealidad severa (potencialmente casi perfecta). Consecuencias: errores estándar muy grandes, coeficientes inestables, posibles signos contraintuitivos. Detección: VIF tendería a infinito o sería muy alto (>10). Solución: utilizar solo uno de los dos indicadores lipídicos, preferiblemente el LDL por su mayor validación clínica, o usar el colesterol no-HDL como alternativa cuando el LDL no es medible.

Ejercicio 4: \(R^2\) siempre aumenta porque es el ratio SCE/SCT, y añadir variables (aunque sean ruido puro) solo puede disminuir o mantener el RSS, nunca aumentarlo. El modelo siempre “aprovecha” cualquier correlación espuria con los datos de muestra. Para 15 variables y \(n\) no muy grande, el \(R^2\) puede estar muy inflado. El BIC es el criterio más apropiado en investigación confirmatoria: penaliza más fuertemente la complejidad (\(\log n\) vs. 2 en AIC), favoreciendo modelos parsimoniosos. El \(R^2_{\text{adj}}\) también es útil como referencia, pero no tiene la misma base probabilística.

Ejercicio 5: - a) \(H_0: \beta_2 = \beta_3 = 0\) (la edad y el IMC no aportan información sobre la HbA1c más allá del tiempo de evolución) - b) \(F = \frac{(\text{RSS}_A - \text{RSS}_B)/(p_2 - p_1)}{\text{RSS}_B/(n - p_2 - 1)} = \frac{(188.4 - 172.6)/2}{172.6/90} = \frac{15.8/2}{1.918} = \frac{7.9}{1.918} = 4.12\) - c) \(F = 4.12 > F_{0.05, 2, 90} = 3.10\), por lo que rechazamos \(H_0\) (\(p < 0.05\)). El modelo B es significativamente mejor. Clínicamente: la edad y el IMC aportan información independiente sobre el control glucémico, más allá de los años de evolución de la diabetes. Esto sugiere que el tratamiento de la hiperglucemia debe considerar también la edad del paciente y su estado ponderal.

Ejercicio 6: Se necesitan 3 variables indicadoras (\(m - 1 = 4 - 1 = 3\)): una para metformina, otra para sitagliptina y otra para empagliflozina. El placebo es la categoría de referencia. El coeficiente de empagliflozina (\(-0.72\%\), \(p = 0.003\)) significa que, en promedio, los pacientes tratados con empagliflozina tienen una HbA1c 0.72 puntos porcentuales menor que los pacientes con placebo, y esta diferencia es estadísticamente significativa. En términos clínicos, una reducción de ~0.7% en HbA1c es clínicamente relevante (el umbral suele ser ≥0.5%).

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TipMétodos Avanzados

Para ampliar los contenidos de este capítulo con técnicas estadísticas avanzadas, visita:

→ Bioestadística Avanzada — M.A. Luque Fernández